Una nuova malattia genetica del neurosviluppo è stata identificata grazie allo studio di nove pazienti appartenenti a tre famiglie, due italiane e una francese. La ricerca, condotta dall’IRCCS Oasi Maria SS. di Troina, in collaborazione con l’Università degli Studi di Catania e l’IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, ha dimostrato per la prima volta che varianti con perdita di funzione in entrambe le copie del gene GIT1 causano una rara sindrome caratterizzata da microcefalia, alterazioni cerebrali, grave disabilità intellettiva, caratteristiche riconoscibili del volto e deficit della crescita. I risultati, pubblicati sulla rivista Brain, identificano GIT1 come nuovo gene-malattia nell’uomo.
La ricerca ha avuto origine dal lavoro clinico su una numerosa famiglia consanguinea con più persone affette da disabilità intellettiva. Casi analoghi sono stati successivamente individuati in una seconda famiglia italiana seguita presso lo stesso Istituto e, attraverso il confronto con altri ricercatori, in una famiglia francese. Determinante è stata la combinazione tra genetica familiare e moderne tecnologie di sequenziamento del DNA. In questa fase ha avuto un ruolo centrale Marco Fichera che, insieme ai biologi dei Laboratori di Genetica Medica dell’IRCCS Oasi di Troina e del Policlinico “G. Rodolico-San Marco” di Catania, ha individuato, attraverso una mappatura estesa all’intero genoma mediante analisi di linkage, la regione cromosomica coinvolta nella malattia, circoscrivendo la ricerca e ponendo le basi per l’identificazione di GIT1 mediante sequenziamento dell’esoma.
Un contributo decisivo è venuto da Marco Tartaglia e dal suo gruppo dell’IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma che, dopo aver indipendentemente identificato GIT1 come gene malattia candidato per questa nuova condizione del neurosviluppo, hanno confermato sperimentalmente il ruolo causale delle varianti patogenetiche di GIT1 mediante studi funzionali in vitro e in vivo utilizzando il modello zebrafish. Gli esperimenti hanno permesso di chiarire il meccanismo biologico alla base della malattia, dimostrando che la perdita di funzione di GIT1 altera la dinamica del citoscheletro, la struttura che regola la forma, l’adesione e il movimento delle cellule, attraverso una riduzione dell’attività della proteina RAC1. Il modello zebrafish ha inoltre riprodotto alterazioni dello sviluppo coerenti con quelle osservate nei pazienti, fornendo un ulteriore supporto al nesso causale tra il gene e il quadro clinico.
