La proteina ATR ha una “doppia faccia”: da un lato difende il Dna e agisce da oncosoppressore, dall'altro favorisce la diffusione delle metastasi tumorali. A smascherare il lato oscuro è stata una ricerca interdisciplinare condotta da un gruppo di ricercatori dell’IFOM e dell’Università Statale di Milano, e sostenuta dalla Fondazione AIRC. I risultati, pubblicati sulla rivista Nature Communications, sono un altro passo in avanti verso una maggiore conoscenza delle metastasi, principale causa di decesso per tumore, e per l’individuazione di terapie più efficaci per contrastarle.
La proteina ATR è stata "battezzata" 6 anni fa dallo stesso team con il nome di “proteina diapason”. ATR è una proteina da tempo nota per il suo ruolo di sensore nei processi di riparazione del Dna: è infatti ATR che segnala il danno e attiva a sua volta P53, il “guardiano del genoma”; che previene le mutazioni contrastando l'insorgenza dei tumori. Era emerso che la proteina esercita un ruolo di sensore anche nelle cellule sane, avvertendo come un diapason le vibrazioni meccaniche che provengono dal nucleo o dall’esterno della membrana ogni volta che le cellule subiscono uno stress meccanico. Tutto questo modula la plasticità della cellula, salvaguardandola dallo stress. Nel nuovo studio, grazie a un approccio sperimentale che abbina microscopia avanzata e tecniche di meccano-biologia, è emerso che il controllo che ATR esercita sulla modulazione della plasticità cellulare costituisce anche un fattore cruciale nella diffusione delle metastasi tumorali. “Per migrare dal sito primario, invadere l’organismo e colonizzare tessuti anche remoti – spiega Marco Foiani, scienziato che ha coordinato lo studio – la cellula metastatica subisce un enorme stress meccanico. Per contrastare tale stress deve mettere in atto delle strategie metamorfiche: si deve cioè deformare, schiacciare e comprimere tutta, nucleo incluso, per riuscire a passare dai pertugi più stretti. Strategie che comportano un coefficiente di elasticità adeguata, e questo è conferito proprio da ATR, che rende il nucleo cellulare più elastico e, pertanto, più resistente agli ostacoli presentati dalla migrazione interstiziale".
In assenza di ATR, l’involucro nucleare della cellula tumorale tende a essere più rigido, e quindi più fragile, con una tendenza a perdere DNA nucleare e a deflagrare inevitabilmente. Di conseguenza la disseminazione metastatica si affievolisce. Questo spiega finalmente perché gli inibitori di ATR attualmente in sperimentazione in varie fasi degli studi clinici risultano empiricamente efficaci. “Concettualmente – commenta Foiani – è paradossale che lo stesso gene sia un oncosoppressore e al tempo stesso un promotore di metastasi esattamente per la stessa capacità che ha di influenzare la forma e la rigidità del nucleo cellulare. Questo dimostra che il cancro è una patologia meccanica oltre che genetica, in quanto le forze meccaniche possono interferire con la stabilità del genoma”.
