Nuova terapia cellulare contro leucemia mieloide acuta

Un nuovo tipo di linfociti ingegnerizzati, capaci di riconoscere in modo altamente specifico le cellule della leucemia mieloide acuta e di restare in circolo più a lungo, pronti a riattivarsi in caso di recidiva. È questa l’innovativa terapia – che utilizza recettori TCR in grado di riconoscere la proteina tumorale WT1 – messa a punto nei laboratori dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano, sotto la guida di Chiara Bonini, vice direttrice della Divisione di Ricerca in Immunologia Trapianti e Malattie Infettive e professore ordinario di Ematologia presso Università Vita-Salute San Raffaele. La ricerca è frutto della collaborazione con la company statunitense Intellia Therapeutics. Sulla base dei risultati di sicurezza ed efficacia ottenuti in laboratorio, pubblicati su Science Translational Medicine, Intellia ha già ottenuto il via libera dagli enti regolatori americani e inglesi per iniziare la prima sperimentazione clinica in pazienti con leucemia mieloide acuta.

La tecnologia utilizzata dai ricercatori per potenziare i linfociti consiste nel sostituire, tramite le “forbici molecolari” CRISPR/Cas9, i recettori naturalmente presenti sulla loro superficie – chiamati TCR – con altri recettori. I recettori sostitutivi sono anch’essi TCR, precedentemente isolati dal sangue di soggetti sani proprio per la loro capacità di riconoscere una specifica proteina tumorale, in questo caso WT1. Il risultato è la generazione di un’armata di linfociti T altamente specifici per il tumore. “I recettori TCR sono strumenti molto potenti e versatili. Con questi recettori, infatti, i linfociti ingegnerizzati sono in grado di identificare una cellula tumorale non solo in base alle proteine di superficie che possiede (come nel caso delle terapie CAR-T), ma anche per le proteine o per altri tipi di molecole che sono presenti al suo interno”, spiega Eliana Ruggiero, prima autrice dello studio. “Questo ha moltissimi vantaggi. Innanzitutto amplia il numero di neoplasie che possiamo trattare - prosegue - perché amplia il numero di molecole e proteine tumorali che possiamo colpire. È inoltre più facile trovare molecole interne indispensabili alla sopravvivenza del tumore, ovvero molecole che il tumore non può sostituire o eliminare per sfuggire alla terapia".

E' così che i ricercatori hanno scelto il nostro target, WT1, una proteina fondamentale per le cellule della leucemia mieloide acuta, tanto da essere utilizzato già oggi in clinica come indicatore di gravità della malattia e per valutare il rischio di recidiva. In aggiunta a tutto questo, i recettori TCR, essendo quelli presenti fisiologicamente sui linfociti, sono anche in grado di attivare i meccanismi di memoria immunitaria: quando si attivano promuovono la sopravvivenza della cellula T, che resta pronta nel caso la minaccia si ripresentasse, come avviene durante una recidiva, evento frequente nella leucemia mieloide acuta. Il team del San Raffaele aveva messo a punto diversi anni fa, per la prima volta, un protocollo per la sostituzione del TCR nei linfociti T. Oggi, grazie all’uso delle CRISPR/Cas9, e al prezioso contributo di Intellia Therapeutics, il protocollo è più semplice ed efficiente, caratteristiche fondamentali per la sperimentazione clinica.